“尼安德特人”研究獲諾獎！這群遠(yuǎn)古人類給我們留了哪些“祖?zhèn)鱀NA”?
瑞典科學(xué)家斯萬特·帕博因已滅絕古人類基因組和人類進(jìn)化相關(guān)研究獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。這群遠(yuǎn)古人類留下了哪些“祖?zhèn)鱀NA”？、
撰文/記者 丁林 編輯 丁林
導(dǎo) 讀
瑞典進(jìn)化學(xué)家斯萬特·帕博因在已滅絕古人類基因組和人類進(jìn)化領(lǐng)域的貢獻(xiàn)，獲得2022諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
諾貝爾獎委員會稱，帕博在對第一個尼安德特人基因組進(jìn)行測序并發(fā)現(xiàn)智人與尼安德特人雜交時，“完成了一些看似不可能的事情”。這一重大發(fā)現(xiàn)的證據(jù)在2010年首次出現(xiàn)，此前帕博開創(chuàng)了從尼安德特人骨骼中提取、排序和分析古代DNA的方法。由于他的工作，科學(xué)家可以將尼安德特人的基因組與今天活著的人類的基因記錄進(jìn)行比較。
人類一直對其起源感到好奇。我們從哪里來，我們與那些在我們之前的人有什么關(guān)系？是什么使我們，智人，與其他人類不同？古遺傳學(xué)研究顯示，現(xiàn)代人的身高、發(fā)色甚至新冠抵抗力都可能與尼安德特基因相關(guān)。這群遠(yuǎn)古人類到底給我們留下了哪些“祖?zhèn)鱀NA”？
尼安德特人？
這個詞你可能沒有聽說過，可能一知半解，但你不應(yīng)該將他們定義為一群“陌生人”，因?yàn)槟愕拿總€細(xì)胞所保存的“祖?zhèn)鱀NA”中，他們很可能“亦有貢獻(xiàn)”。
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“冰河時代”的邂逅
1856年，尼安德特人的遺跡被首次發(fā)現(xiàn)于德國北部的尼安德河谷，這一發(fā)現(xiàn)比達(dá)爾文出版《物種起源》還早上三年。通過骨骼可以判斷，尼安德特人額頭窄小，四肢壯實(shí)。
▲二十世紀(jì)初的報刊對尼安德特人的描繪（來源于網(wǎng)絡(luò)）
但當(dāng)年的自然博物學(xué)家對于古人類還缺乏足夠的認(rèn)識，因此分析這種看起來“原始”的物種時，就草率地默認(rèn)它是現(xiàn)代智人的祖先或近親，是又一個“不適者不生存”的典型。有學(xué)者還鄭重將其命名為“愚人”（Homo stupidus）。
因此，早期的尼安德特人肖像繪畫，也是那個年代常見的粗魯愚笨猿人形象。人們做夢也想不到，這些面目可憎的低配版遠(yuǎn)古大猩猩會與現(xiàn)代智人發(fā)展出任何的親密關(guān)系。
隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家逐漸讀出了一段骨骼所不能訴說的往事。
距今約35萬年前，尼安德特人和丹尼索瓦人的共同祖先走出了非洲，踏上了歐亞大陸這片廣闊的世界。
在距今6萬~7萬年前，部分現(xiàn)代人的遠(yuǎn)祖經(jīng)過類似的路線，也走上了同一片新大陸。這些智人祖先在距今5萬~5.5萬年前時，在中東地區(qū)遇上了已在那里安居樂業(yè)30萬年的尼安德特人，并從他們那里獲得了一些DNA。數(shù)千年后，一些尼安德特人與智人的后代到達(dá)東亞地區(qū)，又和生活在那里的丹尼索瓦人擦出了浪漫的火花……
▲DNA序列并不是所有的遺傳信息。去年9月，來自西班牙和以色列的研究團(tuán)隊根據(jù)丹尼索瓦人古DNA上的甲基化修飾，重構(gòu)了丹尼索瓦人可能的骨骼結(jié)構(gòu)（來源：《細(xì)胞》）
科學(xué)家分析基因測序數(shù)據(jù)時發(fā)現(xiàn)，如今的東亞族裔基因組中尼安德特人基因的比例最高，其次是歐洲人。由于尼安德特人是與“走出非洲”的智人進(jìn)行遺傳交流，因此一直以來科學(xué)家認(rèn)為非洲族裔的現(xiàn)代人體內(nèi)，應(yīng)該不含有尼安德特基因。
但2020年1月發(fā)表于《細(xì)胞》的一項更細(xì)致的分析表明，部分尼安德特人與早期智人的后代曾經(jīng)遷徙回非洲，并與那里的早期智人有過混合——非洲裔現(xiàn)代人的基因組中，也有0.3%來自尼安德特人。
距今大約4萬年前，尼安德特人由于目前未知的原因從地球上滅絕了，但他們永遠(yuǎn)活在……我們的基因中。
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基因測序揭曉被遺忘的歷史
12年前，在首批尼安德特人基因的粗糙測序結(jié)果公布之后，一些眼疾手快的研究者就發(fā)現(xiàn)了智人和尼安德特人共享部分基因這一事實(shí)。
▲智人走出非洲時，尼安德特等“土著”已在歐亞大陸扎根多年（來源：phys.org）
美國華盛頓大學(xué)的一個科學(xué)團(tuán)隊馬上著手探索上述結(jié)果所暗示的可能性：尼安德特人與早期智人有過種間交配和基因的交流。當(dāng)時，哈佛醫(yī)學(xué)院的科學(xué)團(tuán)隊也在對同樣的想法進(jìn)行驗(yàn)證。兩個科研團(tuán)隊經(jīng)過商議，決定同步發(fā)表各自的論文，但發(fā)表之前不去了解對方研究的細(xì)節(jié)，以免自己的研究變得不夠客觀。
最終，華盛頓大學(xué)的科學(xué)家將結(jié)果提交至《科學(xué)》，哈佛醫(yī)學(xué)院的團(tuán)隊則將成果提交給《自然》。兩份期刊最終在2014年1月底同步發(fā)表了這兩項獨(dú)立研究。
兩個研究團(tuán)隊采用了不同統(tǒng)計學(xué)方案，從當(dāng)代人的基因組中“挖掘”出可能源于尼安德特人的DNA片段。論文發(fā)表后，這兩組研究者將實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了比對，發(fā)現(xiàn)說的是同一個故事，才松了一口氣——兩個獨(dú)立研究算是給種間聯(lián)姻理論板上釘釘了。
上述問題塵埃落定后，研究者開始聚焦下一個話題：數(shù)萬年前的基因交流給現(xiàn)代人類帶來什么改變？它們只是幾段遠(yuǎn)古風(fēng)流韻事的紀(jì)念品，還是扭轉(zhuǎn)了人類進(jìn)化的軌道？
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尼安德特基因?qū)︻佒档挠绊?/b>
尼安德特基因帶來的最“明顯”的變化，是現(xiàn)代歐亞人的膚色。研究者發(fā)現(xiàn)，攜帶尼安德特人BNC2基因的現(xiàn)代歐洲人通常皮膚較白，且在日照下不易曬黑，但更容易曬傷。
（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）
BNC2只是影響膚色的基因之一。2017年，馬克斯·普朗克研究所開展的一項分析顯示，留在現(xiàn)代人體內(nèi)的尼安德特基因中，有50%左右與發(fā)色或膚色有關(guān)聯(lián)（當(dāng)然，關(guān)聯(lián)性不等同于實(shí)際的影響）。
智人從非洲向高緯度地區(qū)遷徙時，更淺的膚色能夠適應(yīng)減少的日照，增加體內(nèi)生產(chǎn)的維生素D水平。尼安德特人貢獻(xiàn)的基因，或許幫助加速了智人膚色變淺的過程。
另一方面，尼安德特人的外形也遺傳給了部分現(xiàn)代人。雖然他們的腦容積與現(xiàn)代人相似甚至略高，但他們的顱骨形狀如“異形”一般長而扁，與現(xiàn)代人近似球形的顱骨有鮮明的區(qū)別（其實(shí)，現(xiàn)代人類嬰兒的顱骨也是扁長型狀，但在發(fā)育過程中逐漸變圓）。
2018年，馬克斯·普朗克研究所的科學(xué)家調(diào)取了近4500名歐裔現(xiàn)代人的腦部掃描和基因數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了其中一些頭部“不那么圓”的個體，他們所攜帶的尼安德特DNA能夠影響UBR4基因在基底神經(jīng)節(jié)的表達(dá)（并影響神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育），并通過PHLPP1基因影響小腦神經(jīng)元軸突的髓鞘形成過程，進(jìn)而改變大腦的發(fā)育，影響成年后顱骨的形狀（顱形不完全由此決定。其他研究顯示，現(xiàn)代人顱形和飲食結(jié)構(gòu)的改變、下顎的縮小也有關(guān)）。
▲典型現(xiàn)代人（左）與尼安德特人（右）顱骨的CT掃描（來源：《科學(xué)進(jìn)展》）
可以說，尼安德特基因不僅給部分現(xiàn)代人留下了很有個性的頭型，也給了科學(xué)家探索大腦發(fā)育過程的關(guān)鍵線索。
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尼安德特基因攜帶者或?qū)π鹿诓《居羞^激反應(yīng)
曾經(jīng)生活在同一片天空之下的遠(yuǎn)古智人和尼安德特人，當(dāng)然也面對著同樣一些病原體。對剛剛走上歐亞大陸的遠(yuǎn)古智人來說，新環(huán)境中的病原微生物可能是最大的挑戰(zhàn)之一。
2020年的現(xiàn)代人尚且被新冠病毒打了個措手不及，在醫(yī)學(xué)還不存在的年代，疫病只會更加兇險。幸而尼安德特人已經(jīng)和“新型”病原斗爭了千萬年，他們的基因可能幫助智人穿越山河，最終站在太平洋的岸邊。
早在2011年，斯坦福大學(xué)的學(xué)者就發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代人體內(nèi)HLA（人類白細(xì)胞抗原）等位基因的序列中，有著尼安德特和丹尼索瓦人種的痕跡。HLA在病原識別過程中扮演重要作用。在隨后的幾年中，各地實(shí)驗(yàn)室又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了更多尼安德特基因改變免疫反應(yīng)的實(shí)際例子，比如它們會影響先天免疫反應(yīng)的關(guān)鍵蛋白Toll樣受體（TLRs）的表達(dá)水平，進(jìn)而改變攜帶者發(fā)生過敏反應(yīng)的概率。
（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）
科學(xué)家對這類發(fā)現(xiàn)并不感到奇怪——病毒和細(xì)菌的“自然選擇”作用可謂立竿見影：沒有抵抗力的人類在接觸新疫病時可能會迅速被淘汰。
在各種病原體中，病毒似乎是最強(qiáng)的自然選擇驅(qū)動力。2018年，美國亞利桑納大學(xué)的人口遺傳學(xué)家發(fā)現(xiàn)，受到正向自然選擇的尼安德特基因變體中，有1/3和病毒互作蛋白質(zhì)有關(guān)聯(lián)。
不過，曾經(jīng)幫助過人類的古基因，可能也會拖我們的后腿。2020年7月，馬克斯·普朗克研究所的科學(xué)家公布了一項與新冠疫情相關(guān)的研究（尚未通過同行評議），他們發(fā)現(xiàn)人類3號染色體上的一段來自尼安德特人的DNA （包含6個基因）會增加新冠感染者演變?yōu)橹匕Y的風(fēng)險。
這段DNA在今天歐亞地區(qū)的分配有點(diǎn)奇怪：接近1/3的東南亞人口攜帶這段DNA序列，其中孟加拉國比例最高，有63%的當(dāng)?shù)刈逡釘y帶該序列；而在歐洲和東亞，分別只有8%和4%的人口攜帶該序列。研究者猜測，4萬年前這段基因序列可能有助于抵抗東南亞局部地區(qū)的某種病毒，但到了今天，同樣的基因可能造成攜帶者的免疫系統(tǒng)對新冠病毒的過激反應(yīng)。
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只有小部分尼安德特基因延續(xù)至今
留存到今天的尼安德特古基因中，某一些基因比另一些常見得多。這種現(xiàn)象表明，部分基因使其攜帶者在人類大遷徙過程中擁有更多優(yōu)勢，因此在進(jìn)化過程中保留了下來。
▲非洲大陸數(shù)百萬年中孕育的人科動物，只有智人一個物種存活至今（圖片來源：nationalgeographic.com）
例如，2020年5月發(fā)表于《分子生物學(xué)與進(jìn)化》的一項研究表明，29%的歐洲裔女性攜帶一份來源于尼安德特人的孕酮受體蛋白基因，另有3%歐洲裔女性則攜帶兩份該變體。研究者稱，這是其他大部分尼安德特基因出現(xiàn)頻率的約10倍，暗示了它在進(jìn)化上具有重要意義。
進(jìn)一步的分析則表明：攜帶該蛋白變體的女性流產(chǎn)更少、懷孕早期的出血狀況也更罕見。攜帶尼安德特變體的女性平均而言有更多的兄弟姐妹，從側(cè)面暗示了該基因變體對生育的幫助。
這種為人類帶來競爭優(yōu)勢的基因，大概是“少數(shù)派”?？傮w來說，到今天只有20%的尼安德特人基因繼續(xù)流傳在各地人類的體內(nèi)。學(xué)者認(rèn)為，人種雜交產(chǎn)生的后代可能在生育或生存上不占優(yōu)勢，因此大部分尼安德特基因很快就被淘汰了。另一方面，尼安德特人的社群類似于其他猿類，規(guī)模較小而地理上較為分散，總體來說導(dǎo)致了更多的近親繁殖和“壞基因”的延續(xù)。
▲德國尼安德特博物館中的一件展品，假想了這群古人類存活至今的場景（圖片來源：neanderthal.de）
因此，當(dāng)代歐亞人基因組中的尼安德特DNA比例并不高（常見的在1%-2%左右）。此外，高頻率出現(xiàn)的尼安德特基因往往也并不編碼蛋白質(zhì)序列，而是位于基因表達(dá)的調(diào)控區(qū)域。人類基因組中有大片區(qū)域，是尼安德特基因的“荒漠”。 或許這些區(qū)域的尼安德特基因會帶來顯著的競爭劣勢，因此最終被淘汰了。
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那些“奇奇怪怪”的關(guān)聯(lián)性
除了帶來顯著競爭優(yōu)勢的基因之外，其他一些尼安德特基因?yàn)楹伪涣粝拢捅容^費(fèi)解了。例如，今年7月《當(dāng)代生物學(xué)》雜志發(fā)表的一項進(jìn)化遺傳學(xué)研究顯示：尼安德特人編碼神經(jīng)細(xì)胞離子通道上NaV1.7蛋白（與痛覺傳輸有關(guān)）的基因序列中，發(fā)生了三個變異，而攜帶該變異的現(xiàn)代樣本（0.4%的英國人）體內(nèi)NaV1.7蛋白的形狀發(fā)生了變化，這些人對痛覺也更加敏感。研究者稱，這個人群的痛覺感知與比他們年長8歲的人相似。
已知NaV1.7蛋白能夠調(diào)節(jié)痛覺信號向脊髓和大腦的傳輸，研究者將其比喻為收音機(jī)的“音量旋鈕，能夠調(diào)整神經(jīng)纖維中痛覺信號的增益值” 。不過，NaV1.7只是痛覺感知復(fù)雜機(jī)制中的一環(huán)——讓子孫后代變得弱不禁風(fēng)的尼安德特人，我們還無法“痛其所痛”，也說不清這種痛覺敏感帶來的實(shí)際區(qū)別。
著名的商業(yè)測序公司23andMe從千萬客戶的遺傳數(shù)據(jù)中，也發(fā)現(xiàn)了尼安德特基因變體與諸多現(xiàn)代人類“迷惑行為” 的關(guān)聯(lián)性——擁有尼安德特基因的現(xiàn)代人“更不怕高”“更喜歡囤東西”“更可能恐懼當(dāng)眾演講”……
▲一些基因測序公司正在以“你體內(nèi)的尼安德特基因比例”為產(chǎn)品的賣點(diǎn)（來源于網(wǎng)絡(luò)）
這些關(guān)聯(lián)是巧合，還是有某種進(jìn)化上的意義？其實(shí)，發(fā)現(xiàn)基因和行為的關(guān)聯(lián)性，并不代表科學(xué)家破解了這些基因發(fā)揮作用的具體機(jī)制，更不用說解釋這些基因?qū)?萬年前的人類有什么更加“現(xiàn)實(shí)”的意義。
近幾年，不斷有 “古基因的新作用”被公布。例如，馬克斯·普朗克研究所的團(tuán)隊經(jīng)過分析認(rèn)為，一些尼安德特基因可能與現(xiàn)代人的睡眠類型（更多“夜貓子”），以及感到孤獨(dú)、倦怠的傾向有關(guān)。范德堡大學(xué)的研究團(tuán)隊也有類似發(fā)現(xiàn)，即尼安德特基因與抑郁和成癮（如吸煙）的風(fēng)險相關(guān)。
▲攜帶某些尼安德特基因的現(xiàn)代人更容易有曬傷、熬夜、抑郁、成癮、孤獨(dú)的情況（來源：sciencemag.org）
科學(xué)家猜測這些關(guān)聯(lián)性，都和古人類對光照的適應(yīng)有關(guān)——隨著智人向高緯度地區(qū)遷徙，陽光強(qiáng)度和晝夜長短都會發(fā)生變化。然而，抑郁在現(xiàn)代社會算是痼疾，但對于生活在4萬年前、目不識丁的原始人類，“抑郁”又是什么意義？
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大多古基因的影響甚微
隨著科學(xué)家對尼安德特遺傳特性的理解日漸增加，一些基因測序公司也開始給客戶發(fā)送 “你繼承了300條尼安德特基因，打敗了80%的當(dāng)代人” 之類的信息。
然而，影響某個現(xiàn)代人生理特征的，往往是一組基因“多管齊下”。 研究者也很難說清其中的單個基因具體起到什么作用。
（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）
2020年4月，《自然》發(fā)表了丹麥奧胡斯大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的一項遺傳學(xué)研究，更是挑戰(zhàn)了之前的許多與“尼安德特基因”相關(guān)的結(jié)論。與此前許多探索不同的是，本研究中科學(xué)家除了考慮古人類（如尼安德特人）基因?qū)ΜF(xiàn)代人類生理特征（比如身高）的影響之外，也綜合考慮了現(xiàn)代人基因變體對這些特征的影響。
在上述研究涉及的271種特征中，只有5項被遠(yuǎn)古DNA顯著影響（例如攜帶一個DNA變體的男性患前列腺癌的幾率略有減少，而攜帶另兩個DNA變體的男性或女性可能身高更低，凝血速度更快等），其他的200余項特征，更多地可被現(xiàn)代人基因的變體所解釋。
如前所述，尼安德特基因影響現(xiàn)代人顱形和免疫功能已經(jīng)有較可靠的證據(jù)支撐，該研究并未涉及。至于這些年科學(xué)家們找到的五花八門的其他“關(guān)聯(lián)性”，新的研究認(rèn)為大多并沒有統(tǒng)計學(xué)上的顯著性。例如，尼安德特DNA與現(xiàn)代人的雀斑、發(fā)色、瞳孔顏色、自身免疫疾病的關(guān)聯(lián)，都不足以造成實(shí)際的顯著改變。另一方面，身高和抑郁等復(fù)雜的特性，都涉及諸多基因的互動，尼安德特人留給我們的少量相關(guān)基因，宏觀上的影響應(yīng)該不大。
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